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Silmitasertib(CX-4945)

蛋白質激酶 (CK2)抑製劑開發 – Silmitasertib(CX-4945)

Silmitasertib(CX-4945)為一小分子藥物,在臨床上是以口服膠囊的方式進行投藥

介紹

蛋白激酶CK2 (Casein kinase 2) 是一種具有多功能的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶,負責調節多種生理途徑,已知其活性與表達在多種癌症中皆有明顯的增加。此外,蛋白激酶CK2在多種DNA修復過程中扮演重要作用。根據研究,癌細胞係依賴其DNA修復系統存活,若能有效控制癌細胞DNA修復的能力,或許就能攻克癌症。

傳統化療是針對增生快速的細胞造成毒殺作用,許多化療藥物可與DNA結合,從而造成DNA受損、斷裂,當DNA受損時,細胞即會啟動一系列修復機制來修補受損的DNA,因此,將化療藥物搭配CK2抑製劑一起使用,可有效抑制癌細胞DNA修補機制,藉此阻止癌細胞自我修復的能力。

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CX-4945是蛋白激酶CK2的抑制劑,具有良好的抑制效果及極佳的專一性,為針對CK2標靶所設計之小分子藥物。

在第一期臨床試驗中,展現良好的安全性、藥物動力學特性及藥效學反應。臨床觀察顯示,CX-4945能有效抑制CK2的活性,其中包括了調控下游的反應因子,且毒性很低。作為單一藥物使用時,從幾位受試者的臨床反應看出,CX-4945治療效果良好,可使病情穩定,並有效延長藥物治療的時間。CX-4945合併化療藥物Gemcitabine (Gemzar) 與Cisplatin (Platinol) 的使用具有協同作用 (Synergism),明顯加強化療藥物的療效。該項合併療法目前正在美國、韓國、台灣執行第二期臨床試驗,用於晚期膽管癌的治療,膽管癌是一種為較罕見的惡性腫瘤,針對無法手術切除的膽管癌患者,醫學界至今尚無有效的治療方法。


作用機制圖示

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DNA的合成與修復在癌症惡化與抗藥性的發展過程中伴演重要的角色,許多化療藥物 (例如順鉑、吉西他濱等) 可與DNA結合,阻斷DNA合成,從而造成DNA受損、斷裂。當DNA受損時,細胞會啟動一系列修復機制來修補受損的DNA。蛋白激酶CK2,即酪蛋白激酶2 (Casein kinase 2;CK2) 在多種DNA修復過程中扮演重要作用,CK2可磷酸化XRCC1,促使XRCC1/DNA ligase IIIα 複合物形成,啟動DNA修復。CX-4945即是藉由抑制蛋白激酶CK2的活性,干擾DNA的修補,藉此阻止癌細胞自我修復的能力,進而增強化療藥物毒殺癌細胞的效果。